Игровой мир основан на произведениях польского писателя фэнтези Анджея Сапковского. Он отличается от большинства выдуманных вселенных отсутствием чёткого деления на чёрное и белое. Разработчики отмечают зрелость их игрового мира, а также то, что их персонажами движут обычные человеческие (или нечеловеческие) потребности, страсти и чувства, а не какие-то абстрактные силы как добро или зло.

Игровой мир населяют различные расы — люди, эльфы, краснолюды, а также множество самых разнообразных монстров. Некоторые персонажи в диалогах дословно цитируют текст произведений Сапковского.

В основу игры положена история жизни Геральта из Ривии. В игре используется идея мира и персонажи Саги, сюжет игры продолжает историю, описанную в книгах. Имеются некоторые расхождения с фабулой романов (например, погибший по сюжету книги Язон Варда «воскресает» в игре).

Главный герой — Геральт — ведьмак, специально обученный охотник на монстров. Сюжет игры начинается через пять лет после событий последней книги из цикла о ведьмаках — «Владычица Озера», и разделяется на пять отдельных частей (глав), пролог и эпилог.

Многие сюжетные повороты зависят от выбора, который игрок самостоятельно должен делать в процессе игры.

В начале игры раненого Геральта, потерявшего память, привозят в крепость Каэр Морхен — горную резиденцию ведьмаков. Здесь он встречает своих старых друзей: Трисс Меригольд и других оставшихся в живых ведьмаков. Геральт узнаёт, что есть ещё один ведьмак — Беренгар, о котором никто давно ничего не слышал. Вскоре крепость атакуют бандиты из организации «Саламандра» под предводительством некоего Профессора и таинственного волшебника. Геральт узнаёт, что нападение совершено с целью получения секретных мутагенов ведьмаков, хранившихся в подземной лаборатории крепости. Во время нападаения Профессор убивает Лео — самого молодого ведьмака. Весемир решает, что пришло время покинуть Каэр Морхен. После похорон Лео ведьмаки решают разделиться, чтобы быстрее отыскать след Саламандр. Геральту выпадает идти в Темерию.

Геральт задерживается в предместьях Вызимы из-за карантина, введённого в столице. Для получения пропуска в Вызиму ему необходимо расправиться с таинственным Зверем, который терроризирует жителей предместья, вызывая по ночам призрачных псов — баргестов. В результате этого, Геральт вынужден решить судьбу местной ведьмы Абигайл — отдать её разъяренной толпе, которая считает, что Зверя призвала именно ведьма, или спасти ведьму.

При попытке войти в город Вызиму Геральт встречает сопротивление городской стражи и попадает в тюрьму, выйти откуда он сможет только если победит чудовище в канализации — кокатрикса. Согласившись на сделку Геральт спускается в коллекторы, где встречает рыцаря Ордена пылающей розы — Зигфрида, который предлагает ему помощь. Успешно уничтожив монстра и отбив атаку бандитов Саламандры герой наконец попадает в Вызиму. С помощью частного детектива Геральт начинает вести расследование с целью выяснить, кто связан с организацией «Саламандра».Впоследствии Геральд узнаёт, что частный детектив мёртв, а его облик принял Азар Явед. После путешествия на болота и знакомства с местными жителями, Геральт узнает о том, что Беренгар, таинственный ведьмак, которого Геральт хочет найти, жив. Геральту надо познакомится с предводителем Белок Яевинном, распутать детективную историю, и в конце концов сразиться с Азаром Яведом. Он также поймет неотвратимость назревшего конфликта ордена с нелюдями, вернее, с террористической организацией «Скоя’таэли», «Белки», в переводе со Старшей Речи.

После схватки с Азар Яведом на болотах Геральт приходит в себя у Трисс дома. Теперь уничтожение главной базы «Саламандр» — только вопрос времени. Для этого он объединяет усилия с нильфгаардским купцом Леуваарденом и Трисс Меригольд. На приеме у купца Геральт знакомится со всеми «тёмными лошадками» большой шахматной партии, делает свой первый серьёзный выбор между Орденом и Белками, и берет шефство над Альвином.

После стычки с Профессором и Азар Яведом Геральт узнает о связи принцессы Адды с «Саламандрами». Геральт едва не погибает, но в последний момент Трисс Меригольд телепортирует его на берег озера возле какой-то деревушки. Оказавшись в райском уголке Геральт решает конфликт между местными людьми и жителями подводной страны, сражается с легендарным Дагоном, распутывает детективную историю с дочерьми солтыса. Также он наставляет Альвина, встречается с Владычицей Озера и Беренгаром. В конце Геральт должен окончательно решить: либо присоединиться к одной из сторон конфликта, либо не вмешиваться.

Возвратившись в Вызиму Геральт и Лютик видят Вызиму в огне, узнают о приезде короля Фольтеста, и о том, что Адда снова превратилась в стрыгу. В Вызиме гражданская война: на улицах Белки и Орден устраивают настоящую резню. Геральту приходится увидеть к чему привел его выбор. Зигфрид или Яевинн, Торувьель или Белая Райла из ордена. Также Геральт встречается с королем Фольтестом, раскрывает тайну Де Ветта и вновь освобождает Адду от проклятья стрыги. В конце придется сразится с Азаром.

Геральт соглашается помочь королю убить предателя и остановить кровопролитие в Вызиме. Пройдя по улицам разрушенной Вызимы Геральт осознает многие вещи, сражается с монстром из Канализации и в конце концов попадает в иллюзионный мир могущественного мага. В конце Ведьмак должен сразиться с ним и Королем Дикой охоты, окончательно решив для себя вопрос Предназначения…